游戏中玩家可以使用两队组合，每队组合可以搭配四个英雄。游戏中分为近战和远程职业，而近战职业优先吸收伤害，所以玩家必须要选择一些不错的前排吸收伤害。磨关时推荐玩家尽量使用高星级的前排，再带上支援系职业，这样可以打通很多其他组合难以打通的关卡。

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绝望之塔极致冒险上线之后，很多玩家纷纷进行了尝试，之后纷纷表示游戏难度很大。其实绝望之塔极致冒险对于阵容搭配有着一定要求，玩家学会搭配阵容后，很容易就可以通关更难的关卡

不同设备的属性2略有不同。奈克斯的裤子会增加5%的黄色追逐，戒指会增加5%的爆炸追逐。左槽会增加5%的智力；暗杀者的裤子会增加2%的黄色追逐，1~45技能CD-20%，戒指会增加3%的爆炸追逐，60~70技能CD-20%。左槽会增加3%的智力，75~80技能CD-17%；卢克西会增加一两觉攻击力+17%，三觉+10%。

每个精英角色可以选择9个输出技能和3个BUFF技能。玩家可以点击角色右下角的技能图标按钮进行设置。因为精英角色的人工智能是普遍的，所以会有空技能或随机技能。